Vannak gyógyszerek, melyeket akár több, mint egy évszázada szedünk, miközben azóta fényéveket haladt előre a tudomány. A régi készítmények egy része még ma is hasznos lehet, de többségüket meghaladta az idő. Miért használjuk őket? Ez sokszor azokon az orvosokon is múlik, akik szinte megszokásból, generációról generációra írják fel a betegeknek. Közben a jórészt patikákban összeállított szerek összetétele „mutálódik”. A sok felvetődő kérdésről Dobson Szabolcs gyógyszerésszel, gyógyszerengedélyezési szakértővel, a Magyar Gyógyszertörténeti Társaság elnökével beszélgettünk.

Általában ha gyógyszerről esik szó, az ember azt gondolná, a legújabb a legjobb, amit a tudomány legújabb eredményei alapján fejlesztettek ki. Igaz ez? A régi gyógyszerek kevésbé hatékonyak?

Az új gyógyszerek helyzete annyiban előnyösebb, hogy engedélyezésük, törzskönyvezésük követelményrendszere korszerűbb. Az első kettős vak elrendezésű, ellenőrzött klinikai vizsgálatra (a patulin esetében nátha ellen, Angliában) világviszonylatban csak 1943­-ban, míg az első randomizált, ellenőrzött klinikai vizsgálatra (a sztreptomicin esetében a tüdő tbc ellen szintén Angliában) 1946-­ban került sor. Ezek voltak a korszerű klinikai vizsgálatok első képviselői.

A negyvenes évek közepétől vált általánossá az a felismerés, hogy a gyógyszereket nem lehet íróasztal mellett megtervezni, hanem a gyakorlati tapasztalatokra kell támaszkodni és ennek volt egyik eszköze a kettős vak klinikai próba. Ez azt jelenti, hogy a kipróbálás ezen fázisában sem az orvos, sem a páciens nem tudja, hogy a valódi hatóanyagot kapta, vagy csupán placebót. Ezzel a módszerrel ellenőrizhető, hogy egy adott szernek a placebo-hatáson illetve az orvos elvárásaiból fakadó torzításokon felül is van-e pozitív hatása, s emiatt is biztosabbak vagyunk az új gyógyszerek hatásosságában, többet tudunk arról, hogy az egyes anyagok konkrét orvosi javallatok esetén hogyan hatnak és többet tudunk a mellékhatásaikról.

Aztán az egyes gyógyszerformák is sokat fejlődtek. Vegyük a régi gyógyszerek közül például a ma is használt morfint, vagy az adrenalint. Ez utóbbit ma már előretöltött injekciós tollban, penekben is forgalmazzák, amikkel akár nadrágon át is gyorsan be lehet adni az anyagot, s ez a modern forma a gyógyszer hatásosságát és a megbízhatóságot is fokozza. A régi oldatos injekció gyógyszerforma esetében a közelmúltban módosultak a hivatalos javallatok és ezek lényegesen szűkebbekké váltak a korábbiakhoz képest. Ugyanis a törölt javallatokra nem áll rendelkezésre korszerű klinikai vizsgálati bizonyíték, hiába használták ezekben az adrenalint sok évtizeden át. A morfinnál pedig például nincs a mellékhatások gyakoriságára a modern követelményeknek eleget tévő, igazán egzakt bizonyíték. A szteroid tartalmú kenőcsöket az ötvenes évek óta alkalmazzák, de akkor még keveset törődtek megfelelő tudományos kivizsgálásukkal. Ezért a mai napig a szteroid alkalmazási előírásokban nem biztos, hogy kizárólag az illető szteroidszármazékra vonatkozó mellékhatások szerepelnek, hiszen ezeket az anyagokat egységesen csoportként kezelték.

A Kalmopyrin már az első gyógyszertörzskönyv előtt létezett

A mostani gyógyszerválasztékban lévő régi gyógyszerek közül lehet tudni, melyek a legrégebbiek?

A gyógyszermatuzsálemek kérdése azért érdekes, mert hazánkban 1933-tól törzskönyvezik a gyógyszereket, köztük a már korábban is forgalomban lévőket. Így például a jóval régebben is kapható, Richter Gedeon gyógyszergyára által előállított Kalmopyrint, vagy Hyperolt is.

Kalmopyrin régi hirdetése (Forrás. tudas.hu)

Ugyancsak régebbi a Richter Gedeon adrenalin készítménye, a Tonogen injekció is. Több tucat ilyen készítmény van, mely azóta is szerepel a gyógyszertörzskönyvben, igaz nincs mindegyik egyidejűleg forgalomban és sok már elég kis mennyiségben kel el. Viszont 1933-ban jelent meg a ma is nagysikerű Neogranormon kenőcs. Kezdetben a törzskönyvezésnél a gyár mindössze beíratta a termék nevét, bizonyos adatait, befizette az illetéket, ezért kapott egy törzskönyvi számot és ezt kötelező volt a dobozokon feltüntetni. Tudományos bizonyíték, stabilitás vizsgálat, klinikai tesztek és hasonló „úri huncutság” egyáltalán nem kellett.

Magyarországon a törzskönyvezés előtti kötelező klinikai kipróbálásról elsőként 1949-­ben, majd a 1951-­ben rendelkeztek, sőt az alkalmazási előírások kezdetei is csak az ötvenes évek elejére nyúlnak vissza, amelyek persze kezdetlegesek voltak a maiakhoz képest, de a javallatok, az adagolás és sokszor a mellékhatások ezekben az előírásokban is szerepeltek már.

Egyáltalán mikortól nevezhetünk ma egy gyógyszert réginek?

Pragmatikusan egy gyógyszert akkor nevezhetünk réginek, ha megjelennek a generikus változatai. Egy vállalat csak akkor fejleszthet ki forgalmazásra generikus gyógyszert, ha a referencia-gyógyszerre vonatkozó „kizárólagossági” időszak lejárt. A kizárólagossági időszakot jogszabály biztosítja azon vállalat számára, amely a generikus gyógyszer alapjául szolgáló innovatív (originális) gyógyszert kifejlesztette. Az innovatív készítményt előállító céget a gyógyszerészeti jogszabályok értelmében adat- és piaci kizárólagosság illeti meg (jellemzően az első engedélyezés napjától számított 10 évig).

De ha különösen azokra a gyógyszermatuzsálemekre gondolunk, miért lehetnek ilyenek egyáltalán forgalomban?

Adott esetben lehetnek olyan terápiás területek, ahol még hasznosak lehetnek. Igaz, hogy egyre kevésbé, ahogy például a morfint is mind kevésbé használják az aneszteziológiában. Az adrenalinnál is vannak már bizonyos területeken jobb gyógyszerek, más esetekben viszont még pótolhatatlan. A Kalmopyrin ugyanúgy hat a mai napig, de egy másik fájdalomcsillapító, a metamizol is rengeteg készítményben van benne a múlt század húszas éveitől folyamatosan. Nem a mai terápia homlokterében lévő anyagokról van szó, de működnek. A székesfehérvéri patikamúzeum anyagát feldolgozva viszont kiderült, hogy a 18. századi gyógyszerkincs mintegy 60 százalékát valamilyen formában – homeopátiás, vagy fitoterápiás szerként – ma is használjuk.

Van olyan régi készítmény, ami helyett nem találtak még jobbat?

Például az acetilszalicilsavat ilyennek tekintem, de egyébként az ilyen eset nagyon ritka. A fejlődés az elmúlt évtizedekben tulajdonképpen minden területen hatalmas volt. Inkább jellemző a ma már csak édességként ismert marcipán esete, amit régen terheseknek adtak hányás ellen és roborálószerként, ahogy egykor a csokoládé és a szopogató cukorka is szerepelt a régi gyógyszerkönnyvben.

A kodeinről kiderült, nincs köhögéscsillapító hatása, mégis népszerű

Ezek a régi készítmények olyan korban születtek, amikor még más volt a gyógyszerkutatás. Mennyire jellemzőek ezek a szerek arra a korra?

Nagyon. Ha látok egy hatóanyagot, nagyjából be tudom lőni, hogy melyik korból való. A modern gyógyszereknél meghatározó a klinikai vizsgálatok módszertanának a fejlődése. Ha megváltozik a módszertan, kérdés, mennyire érvényesek a régi gyógyszer hatásosságát megalapozó korábbi tudományos eredmények. Itt van például a klasszikus köhögéscsillapító, a kodein, amely több mint száz éven keresztül őrizte a pozícióját. Aztán az elmúlt 2-3 évtizedben kiderült, hogy a modern klinikai vizsgálatok jórészt nem igazolják vissza a tőle várt köhögéscsillapító hatást. Ennek ellenére máig népszerű, mert a hatásának jelentős része placebo, de működik.

Meg lehet-e mondani, hogy zömmel milyen betegségek ellen vethetők be a forgalomban lévő régi szerek?

Sokat használnak fájdalomcsillapításra, vannak antiszeptikumok, lázcsillapítók, de sorolhatnék szulfonamid tartalmú baktériumellenes szereket, nemi betegségek elleni szereket, vagy hashajtókat, köhögéscsillapítókat.

Meddig lehetnek ezek még forgalomban?

Ameddig a hatóság a hatást nagyobbnak tartja a kockázatoknál. Az Unióban ez úgy működik, hogy az Európai Gyógyszerügynökség a tagállamok kérésére időnként felülvizsgálati eljárásokat tart. Van, hogy egy tagállam megkérdőjelezi, hogy egy gyógyszernél a kockázat nem nagyobb-e már a hatásnál. Ha az európai hatóság jogosnak találja a felvetést, minden tagállamban törölni kell a gyógyszert, vagy egyes javallatait.

Volt-e olyan, hogy egy régi gyógyszert kivontak a forgalomból, majd újra forgalomba hozták?

Igen, ez történt a thalidomid esetében. Ezt az ötvenes évek vége táján, 1957-től  Contergan néven enyhe altatószerként használták Németországban, de amikor végtag nélküli gyerekek kezdtek megszületni, kitört a botrány. Ennek hatására 1961-ben törölték a készítményt, de később lepra ellen visszahozták s az amerikai gyógyszerhatóság is engedélyezte 1998-ban a szer lepra elleni használatát. Az Európai Unióban ma is van hivatalosan engedélyezett javallata: melfalánnal és prednizonnal kombinációban javasolják elsővonalbeli kezelésként olyan nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegek számára, akik 65 évesek vagy annál idősebbek, vagy nem alkalmasak nagy dózisú kemoterápiára.

Öreg orvos, régi gyógyszer

Lehet, hogy a régi gyógyszerek használata némileg generációs kérdés is, vagyis az idősebb orvosok inkább írnak fel ilyen készítményeket?

Ez a helyzet a magisztrális gyógyszerek, vagyis a patikákban készített termékek esetében a legkézzelfoghatóbb. Az idősebb orvosok valóban gyakrabban írnak fel olyan összetételű készítményeket, amik generációk óta öröklődnek. Ki lehet mutatni, hogy ezek jó része szakmailag kifogásolható. Ilyen például egy aranyérre alkalmazott magisztrális készítmény, a Tonogenes végbélkúp, amikor is adrenalint tesznek a kúpba, hogy érszűkítő hatást fejtsen ki. Csakhogy azt már a múlt század harmincas éveiben leírták, hogy az adrenalin a levegő oxigénjének hatására elbomlik. Tehát, mialatt a gyógyszerész elkészíti a kúpot, az adrenalin legnagyobb része elbomlik. Ennek ellenére a készítmény 1948-ig szerepelt a Szabványos Vénymintákban (Formulae Normalesben) ami a gyakran használt magisztrális receptekből kialakult recept-minta gyűjtemény. Ekkortól az adrenalint helyettesítették egy efedrin nevű, hasonló hatású szerrel. Ám az orvosok közül sokan a mai napig írják fel betegeiknek a Tonogenes kúpot.

Egy kis saját felmérésem arra irányult, honnan van az orvosoknak a magisztrális gyógyszergyűjteményük. Kiderült, hogy túlnyomó többségük a kollégáitól kapta, vagy örökölte, illetve kongresszusokon gyűjtötte össze. Kevés olyan készítmény szerepel ezekben a gyűjteményekben, amit saját maguk alkotnak és szintén kevés olyat használnak, amit gyári készítményként forgalmaznak, de hazánkban nem érhető el. Sok esetben, amikor látok egy ilyen, kisebb-nagyobb mértékben irracionális magisztrális összetételt, elkezdem visszavezetni az eredetét és az esetek nagy részében a gyökerek a múlt század első évtizedeire nyúlnak vissza. Vannak gyári készítmények, amelyek megszűntek, de ilyen, patikában készített szerekként tovább élnek, akadnak orvosokhoz köthető és generációról generációra szálló összetételek, s vannak olyanok, melyek ugyan szerepelnek a recept-minta gyűjteményben, de hozzáadnak különböző anyagokat, szintén klinikai vizsgálatokkal nem alátámasztott módon. Úgy szoktam mondani, miközben a receptek átkerülnek az egyik orvostól a másikig, mutálódnak, némely komponensük átalakul.

Tipikusan ilyenek a reumakenőcsök. Gyulladásgátlók, helyi érzéstelenítők, illóolajok szerepelnek különböző arányban, és a betegek még szeretik is ezeket, annak ellenére, hogy semmilyen klinikai bizonyíték nincs a hatásosságukra. És még azt sem mondhatom, hogy szükségtelenek, mert ha a beteg elégedett és úgy gondolja, hogy a tüneteit enyhítik, miért kellene neki szájon át szedett, sok mellékhatást okozó nem szteroid gyulladásgátlókat, vagy éppen szteroidos készítményeket szednie.

Ezek szerint a hazai orvosok eléggé konzervatívak ilyen téren?

Sokkal inkább, mint például a németek. Jó példa erre a kalcium és az allergia kapcsolata. A kalcium használata allergiás tünetek esetén a múlt század tízes évekre nyúlik vissza. Egy angol és egy német orvos kutatásai alapján terjedt akkoriban el, hogy allergiás panaszok enyhítésére kalciumot adnak. Természetesen a kalcium hatását az allergiás kórképekben modern tudományos kísérletekkel is megvizsgálták. Az Advances in Clinical and Experimental Medicine című folyóiratban 2009-ben megjelent tanulmány azt állapította meg, hogy a kalcium rutinszerű alkalmazása allergiás tünetekre teljesen alaptalan, és nincs elegendő bizonyíték arra, hogy ez a terápia hatásos lenne. A magyar orvosok ennek ellenére tovább használták és csak az elmúlt években kezdték feszegetni, hogy nincs értelme folytatni ezt a gyakorlatot. Ezt angol kifejezéssel hagyományon alapuló gyógyszerrendelésnek hívják. Ez ellen az úgynevezett terápiás irányelvekkel lehet felvenni a harcot, melyek rákényszerítik az orvosokat ezek alkalmazására. Ezeket azonban sajnos nyugaton sokkal gyakrabban frissítik, mint nálunk, ahol a terápiás szabadság eszméje még sokkal mélyebben él az orvosokban.

Régi Aqua calcis tárolóüveg Forrás: Dobson Szabolcs: Érdekességek a modern magisztrális gyógyszerkészítésről FoNo-n innen és túl, történeti háttérrel

A Szabványos Vényminták (Formulae Normales) legutóbbi, 2003-ban megjelent változatában szereplő három legősibb gyógyszer. A nem csak finom, de gyógyhatású málna bora (291 éves) először 1729-ben jelent meg Bécs gyógyszerkönyvében, de 274 éves szünet után csendesen ismét megjelent a hivatalos, igaz nem törzskönyvezett magyar gyógyszerek között. A Species Althaeae (246 éves) nevű köptetőtea összetételét az 1774-ben megjelent első hazai hivatalos gyógyszerkönyv már tartalmazta. Ebben az idők folyamán az édesgyökér és a mályva aránya változott csak illetve az utóbbi1814-1855 között ki is maradt, hogy aztán újra bekerüljön. A jelenleg hatályos összetétel 1909-től hivatalos. Az antiszeptikus hatású Aqua calcis (246 éves), magyarul meszes víz ugyancsak 1774-től szerepelt. eleinte forrásvízzel készítették, de 1820-tól desztillált vízre váltottak, ahogy az 1871-ben megjelent I. Magyar Gyógyszerkönyvben is megtalálható.