Van egy rettenetes öröklődő szembetegség, amely kizárólag 18-19 éves fiúknál lép fel, de ilyenkor a szerencsétlen fiatalok fél éven belül megvakulnak. Roska Botond, a Bázeli Szemészeti Kutatóintézet (IOB) igazgatója és a bázeli egyetem professzora (aki emellett az MTA külső tagja és a 2024. évi orvosi Wolf-díj nyertese) legújabban e szörnyű kór ellen dolgozott ki egy egyelőre még csak laboratóriumban működő MitoCatch nevű technológiát, amelyről a Nature-ben is megjelent most közleményük, s pár napja egy virtuális sajtó kerekasztal beszélgetés keretében a tudás.hu számára is beszámolt a kutatásról.
Forrás: IOB
Az említett betegség a Léber féle örökletes optikus neuropátia, amelynél a retina ganglionsejtjeinek már a látóideget alkotó axonjai, rostjai 18-19 éves fiúkban az egyik szemben egy hét alatt elhalnak, s így az a szem vak lesz. Fél év után a másik szemmel is ugyanez történik. Először az éleslátásért felelős foveában, a retina sárgafoltjának közepén lévő mélyedésben lévő ganglionok mennek tönkre. A betegség oka a sejtek energiatermelő sejtszervecskéjének, a mitokondriumnak a mutációja. A mitokondrium minden sejtünkben jelen van, de a sejttől függetlenül osztódik, s minden mitokondriumunk anyai ágon öröklődik.
Az öntörvényű mitokondrium
Roska professzor is rámutatott, a tudomány ma úgy véli, valaha a mitokondrium baktériumokból származott és bekerült valahogy a többsejtű szervezetek sejtjeibe, ahol energiát kezdett termelni és miután ez kedvező volt a sejtnek, onnantól békésen éltek egymás mellett. Viszont az is igaz, hogy a mitokondrium DNS-ében bekövetkező mutációk nagyon sok betegség okozói.
Ilyen a Léber-féle neuropátia is, mely ugyan világszerte csak pár tízezer embert érint, de köze van a mitokondriumokhoz a zöldhályognak, és a Parkinson kóros esetek mintegy 25 százalékának is, sőt Alzheimer kórnál és sok más neurodegenerativ betegségben is kimutatták a kapcsolatot a mitokondrium rossz működésével, de izom-, szív- és tüdőbetegségeknél is.
Az elmúlt évtizedekben ezért egyre többen kezdtek foglalkozni a mitokondriumok kutatásával. Roska professzor egy 1982-es eredményt emelt ki, amikor kutatók a sejtekből izolált mitokondriumokat fluoreszkáló festékkel jelölték meg és sejtkultúrákra injektálták, néhány sejt nemcsak felvette ezeket a sejtszervecskéket, de ezek beépültek a sejtekbe és mintegy átprogramozva azokat, szaporodni is kezdtek bennük.
Ezek után terápiás célból próbáltak egészséges mitokondriumokat bejuttatni különböző szervekbe. Sajnos ezek hatékonysága nagyon alacsony volt, hiszen igazán célzottan nem lehetett bejuttatni a mitokondriumokat és amiatt csak nagyon kevés épült be.
Itt érdemes egy gondolat erejéig megállni. A korszerű génterápiák esetében általában egy DNS-t vagy RNS-t csomagolnak be egy vírus fehérjeburkába és próbálják azt bejuttatni a beteg célsejtbe. Ennek a módszernek a pontossága (komplexitása) alacsony, hiszen rendszerint csak 1-2 gént lehet így bejuttatni, miközben egy sejtben akár 30 ezer gén is lehet, ebből tízezer valahány ezer termel fehérjéket.
Ugyanakkor vannak nagy pontosságú (komplexitású) módszerek is, az ún. sejtterápiák, amikor egy bizonyos sejtet juttatunk be a beteg szervezetbe.
Rákterápiákban például immunfunkcióval bíró T-sejteket vesznek ki a betegekből, átprogramozzák ezeket jó működésre és visszajuttatják a testbe. Sajnos azonban ez a módszer néha nem működik megfelelően, vagyis a hatásfoka még alacsony.
Molekuláris ragasztó
– Nyolc évvel ezelőtt azon kezdtünk gondolkozni, lehetne valami olyan módszert kitalálni, ami a két előbb említett eljárás pontossága között van. Ez lett az úgynevezett célzott sejtszervecske terápia – mondta Roska Botond.
Szerinte a vírusok és baktériumok azért olyan hatékonyak, amikor megfertőzik a sejteket, mert van a felületükön egy úgynevezett tüskefehérje, ami nagyon specifikusan képes hozzákötődni a sejtek megfelelő pontonfehérjéihez. Arra gondolt, hogy utánozzák a vírusokat és baktériumokat a mitokondriumokra ráépítenek ilyen tüskefehérjéket, amik mintegy molekuláris ragasztóként funkcionálnak, olyan „intelligens ragasztóként”, amely csak a megfelelő sejttípus bizonyos fehérjéjéhez kötődik hozzá.
Háromféle technológiát dolgoztak ki: sejt felszínre telepített molekuláris ragasztó elemeket, a mitokondriumokhoz kapcsolt ragasztó elemeket, valamint olyan molekuláris ragasztó elemeket, amelyek összekapcsolják a mitokondriumokat és a sejtfelszínt. Igazán a harmadik vált be. Ennél szerkesztettek egy olyan fehérjét, amelyiknek az egyik oldala különböző megcélzott sejtekhez kötődik, a másik pedig egy genetikailag átalakított mitokondrium specifikus fehérjéjéhez. Ha tehát kialakítják a mitokondriumot és hozzáadjuk ezt a fehérjeanyagot, akkor különböző sejttípusokhoz tudjuk hozzákötni a mitokondriumot.
A professzor azt is elmondta, hogy az egyes emberek mitokondriumának némileg eltér a DNS sorrendje és körülbelül 20-30 ilyen típus váltakozik az emberekben. Ezek egymással versenyeznek és vannak olyanok, amelyek hatékonyabbak a többinél és ezek tudnak jobban elszaporodni.
És most jön a lényeg, hogy ez a technológia hogyan használható a betegség ellen. Tudják, hogy a Léber-féle betegségnél a mitokondrium mutációja a sejtszervecske DNS-ét rontja el és mindegyik mitokondriumban ugyanaz a mutáció van, vagyis az összes mitokondrium beteg. Ha mégis, nagyon ritka esetekben a mitokondriumoknak 10 százaléka egészséges, akkor a beteg már nem veszti el a látását. Ezért Roskáék megpróbálnak egészséges mitokondriumokat bejuttatni a szembe és a cél, hogy legalább a mitokondriumok felét egészségessé alakítsák.
Nemcsak a szembetegségen segíthet a módszer
Sejtkultúrában végzett kísérleteknél a terápia előtt az összes mitokondrium hibás volt. Két nap után a sejtek fele egészséges mitokondriumokat tartalmazott. Egérkísérletekben is kipróbálták a terápiát. Először elvágták a látóideget, mire rohamosan csökkent a ganglionsejtjek száma, majd alkalmazták a mitokondrium terápiát és itt is megismétlődött a csoda, a ganglionsejtek pusztulása megállt.
A jövőben azonban nemcsak a szembetegségben gondolkoznak, hiszen a „ragasztó” másik oldala, a kötőanyag preparátum a szükségletnek megfelelően bármilyen megcélzandó sejthez odaköthető.
A Léber féle betegség után Roska a zöldhályogot szeretné megcélozni, aztán a szem szaruhártyájának egyik betegségét, a Fuchs disztrófiát, ami idős embereknél jelentkezik és a szaruhártya hátsó rétegének lassú, örökletes, kétoldali pusztulásához vezet. De gondolkodnak a T sejtes rákterápián, mert egy idő után a T-sejtek sokszor elvesztik hatékonyságukat. Ha viszont bevetés előtt először „feltöltik” őket mitokondriumokkal, talán megőrzik rákellenes hatásukat. Májtranszplantációnál a májat készítenék fel átültetés előtt, szívinfarktus és stroke után pedig esemény után juttatnák be a gyógyító mitokondriumokat.
A cél, hogy a következő 3-4 évben a technológiát sikerüljön eljuttatni a klinikai kísérletekig. Hogy végül melyik betegség ellen lesz igazán bevethető, az csak klinikai körülmények között fog kiderülni – mondta Roska Botond. A következő két évben mindenesetre egy céget szeretnének létrehozni, amely majd más cégekkel együtt folytatja a technológia tökéletesítését, amelynek során a budapesti szemklinika közreműködésére is számítanak.
A tudas.hu kérdésére válaszolva Roska professzor elmondta, hogy az IOB-nek, mely a világ egyetlen, szembetegségekkel kapcsolatos alapkutatásokra koncentráló kutatóintézete, jelenleg már 12 terápiás programja van, s a most bejelentett technológia csak egyike ezeknek. A korábbi, optogenetikai terápiára alakított cég segítségével nemsokára napvilágot lát egy közlemény az első tíz már így kezelt betegről, s a Google Ventures már százmillió dollárt fektetett be ebbe a technológiába.
Szeptemberben remélhetőleg egy újabb eredményt is bejelenthet Roska Botond, méghozzá az egymilliárd embert érintő rövidlátás kapcsán, amire szintén van egy új terápiája, de az erről szóló tudományos közlemény még ellenőrzés alatt van.
Mint egy korábbi beszélgetésben a professzor elmondta, a nagy befektetők inkább az agy degeneratív betegségeinek és a ráknak a gyógyítására irányuló technológiákra figyelnek és kevésbé a szembetegségek gyógyítását célzó terápiákra, ezért bár nem így tervezték, de remélik, hogy mivel módszerük széles betegségkört érinthet, ezeknek a szerencsétlen fiúknak a terápiáját is meg tudják tolni a befektetők meggyőzése révén. S hogy mikor lesz ebből a módszerből gyógyszer?
Ha egyetlen gyógyszer is eljut majd a betegekhez azokból a technológiákból, amelyeket kifejlesztettünk, mielőtt meghalok, akkor már nagyon elégedett leszek, mondta – szerintem túl szerényen – Roska Botond, utalva a valóban hosszú folyamatokra, amíg egy alapkutatásból ezen a területen alkalmazható gyakorlat lesz.
